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El Futsal Femenino es una de las disciplinas más nóveles y exitosas que se practica en San Lorenzo. Fue creada en 2004 y desde ese año compite en los torneos organizados por la Asociación del Fútbol Argentino. El conjunto azulgrana es el más ganador a nivel nacional, sumando 31 títulos oficiales entre la Primera, Tercera y Cuarta División.

El primer equipo conquistó los certámenes de 2005, 2006, los Apertura 2008, 2009, 2011, 2012 y 2013, y los Clausura 2008, 2009, 2010, 2011 y 2017, más el Anual de 2008, 2009, 2011, 2012 y 2017, y el torneo Anahí Garnica 2015 y el de AFA 2016. San Lorenzo también logró la Copa Integración 2006, la Copa Municipalidad de San Martín 2008, la Copa Mendoza 2008 y el Juego de las Estrellas (Pico Truncado) 2011. Su primera conquista internacional resultó la Copa Mujer y Deporte 2012 disputada en Chile. Ese mismo año, intervino en la primera edición del Campeonato Sudamericano de Clubes, que fuera celebrado en Asunción (Paraguay), y en el verano 2013 resultó subcampeón continental en Chile. En 2015, 2016 y 2018, Las Santitas obtuvieron la medalla de bronce en la Copa Libertadores, mientras que en 2017 se quedaron con el quinto puesto.

Además, en el 2018 las Santitas se consagraron campeonas de la Copa Argentina, tras superar a Huracán en la gran final. A su vez, las conducidas por Claudio García accedieron a la final del Torneo de AFA contra Kimberley, donde el juego finalizó igualado (2-2) y en los penales el Ciclón cayó por 3-1.

Continuando con el hilo de gloria, el 2019 no fue diferente para las Santitas que sumaron dos vueltas olímpicas a su larga lista de éxitos: la Supercopa, que le ganaron a Kimberley 4-3 y la Liga Nacional, que arrasaron durante todo el certamen y golearon 9-0 a Metalúrgico de Río Grande en la final. A su vez, las chicas del Ciclón lograron el subcampeonato de la Copa Argentina y quedaron entre los 4 mejores del Torneo de AFA. Luego del parate por la pandemia, el 2021 comenzó con la obtención de la Supercopa Argentina al vencer a Ferro en el Polideportivo Boedo.